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近年来，多肽药物因在多种疾病领域展现出奇异优势而备受关注，但其较差的稳固性和较低的细胞膜渗透性严重制约了多肽药物的进一步生长 。研究批注，在多肽链中引入具有空间位阻的氨基酸（如N-甲基化氨基酸、α,α-二取代氨基酸），可以有用提高肽的稳固性和膜渗透性，然而古板的固相合成法因非均相反应的特征，在引入这些氨基酸时保存反应速率慢，效率低以及缩合试剂消耗大等问题 。
基于上述问题的保存，南京大学姚祝军团队开发了一种基于拟核糖体的�；苹频睦慰炕肿臃从ζ鱎MMRs（Ribosome mimicking molecular reactors） 。
RMMR树脂是以Rink酰胺树脂为基础，通过Fmoc-Lys衍生物构建树枝状疏散的活化位点，最终牢靠于AM树脂上（图1），其溶胀能力与商用树脂相当，且稳固性好，6个月内无降解 。
图 1 RMMR的组成
该反应器是通过在树脂上毗连四个羧基活化位点（见图2）和一个肽合成位点，在DIC和N-Fmoc氨基酸保存下形成多个活性酯中心体，增进N端氨基和相邻激活中心体快速实现分子内或分子间的O→N�；疲ń鲇幸桓鲅貂；傩信剂�，从而提高空间位阻肽的合效果率，最后经哌啶处置惩罚，可同时完成Fmoc�；せ耐殉臀捶从Φ幕钚怎サ脑偕� 。其作用机制如下图3所示 。
图2 通用活性激活试剂及其衍生物
图3 RMMRs作用机制
在通例多肽的合成中，划分接纳以Oxyma-C和HOBt-C为活性位点的RMMA树脂和商用Rink Amide树脂合成四肽Q-W-R-K-NH2和八肽血管主要素II酰胺，效果对好比下表 。
表1 差别树脂合成四肽和八肽的效果比照
注：表中数值为粗品纯度
实验效果批注，RMMR树脂合成的多肽在质量上与商用Rink Amide树脂合成的肽相当 。别的，使用Oxyma-C RMMR树脂接纳手动合成模式的粗品纯度为97%，而自动化合成的纯度为94%，两种操作模式效果相近 。
N-甲基化肽的合成
在合成含有N-甲基化氨基酸的多肽时，RMMR树脂显著提高了缩合效率，产品纯度最高可至98%，而使用Rink Amide树脂所得产品纯度大都低于20% 。部分实例如下图4所示 。
图4 差别树脂合成N-甲基化多肽
含α,α-二取代的多肽合成
RMMR树脂在合成含有α,α-二取代氨基酸(如Aib，α-氨基异丁酸)的多肽时同样体现出优异的合成能力 。关于含有两个一连α,α-二取代氨基酸的序列（如下图5），纯度可达90%以上，相对的，商用Rink Amide树脂很难有用合成响应的多肽 。
图5 差别树脂合成一连α,α-二取代多肽
重大分子alamethicin F类似物的合成
图6 alamethicin F类似物的合成
该团队为进一步验证RMMR树脂在重大结构中的适用性，接纳Oxyma-C RMMR树脂合成了含有8个Aib残基的alamethicin F类似物，实验效果批注，RMMR树脂对重大空间位阻多肽同样高效：所得粗品纯度可以高达88%，其疏散收率也抵达了73% 。
上述实验批注，RMMR系列树脂通过其牢靠化�；苹�，突破了古板固相合成在制备空间位阻肽时的局限，显著提高了缩合效率 。
RMMR系列树脂通过模拟核糖体的�；苹�，为合成具有药用潜力的空间位阻肽提供了一种高效且可靠的解决计划，特殊是在引入N-甲基化和α,α-二取代氨基酸方面体现精彩 。另外，应用此系列树脂合成挑战性氨基酸，仅需使用商业化的Fmoc氨基酸和DIC试剂，同时兼容手动和自动合成模式，展现出辽阔的应用远景 。
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参考文献：
[1] Wei, S.; Zhang, X.; Yao, Z., et al. Immobilized acyl-transfer molecular reactors enable the solid-phase synthesis of sterically hindered peptides[J]. Nat. Chem. 2025, 17, 1596?1606.
