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酰胺键的构建普遍保存于药物活性分子、自然产品和生物大分子的合成中。因此，高效可靠的多肽缩合试剂在有机合成中至关主要。到现在为止，已开发出多种类型的多肽缩合试剂，并一直拓展其应用规模，以应对重大多样的分子结构需求。其中，TCFH-NMI组合即是一种“老树新枝”的代表，该组合最初是用于含有手性中心的羧酸和非活性胺的酰胺化反应，通过在反应中原位天生高反应性的N-�；溥蜴f盐驱动反应的举行（见下图1），不但具有优异的立体选择性，也实现了公斤级规模的生产（详见高效酸胺缩合的黄金组合：TCFH-NMI）。
图1
武田公司的一项研究显示，在含水溶剂中使用TCFH-NMI组合能以高收率获得酰胺产品，展现了该组合在含水溶剂中的应用潜力�；诖�，百时美施贵宝公司举行了更深条理的研究：以水为主要反应介质的条件下，探索TCFH-NMI酰胺化的适用规模和适用条件。
该公司针对TCFH-NMI组合在含水介质中的应用，探索并确立了通用操作办法：将酸（500 mg， 1.0 eq）置于20 mL反应瓶中，依次加入含水溶剂（水：85%，有机溶剂：四氢呋喃/乙腈/丙酮，15%）、胺（1.1-1.3 eq）和NMI（3.5 eq），最后分三批加入TCFH（3*0.5 eq），批次距离为10分钟，加完后反应30 min。
1. 溶剂影响
含水量影响：反应通常在85%的含水量下举行，对部分解合物而言，在含水量≤50%时，随含水量的增添，反应转化率降低；而当含水量凌驾85%时，反应转化率跟纯乙腈作溶剂时相当。
有机溶剂的选择：丙酮，四氢呋喃和乙腈可相互替换，其中丙酮作为共溶剂效果更优，其他水溶性有机试剂也可实验，占比为15%。
2. 碱的用量
NMI当量（2.1和3.5 eq）对转化率和差向异构化均无显著影响。
Richard J. Fox和Dung L. Golden等人用武田制药宣布的要领实验合成一个肿瘤药物中心体（见下图2），但转化率低于40%，纵然更改有机溶剂和添加外貌活性剂也无显著改善，推测归因于异丙胺的空间位阻效应，改用位阻较小的胺（如苯胺衍生物）后，转化率显著提高。
图2
因而，该团队进一步对多种胺类化合物和羧酸举行了系统实验，总结了以下纪律：
1. 胺类化合物
在水溶液中接纳TCFH-NMI举行缩合反应，底物位阻越大，反应转化率越低。通过对20种胺类化合物与4种羧酸举行酰胺化的试验（见下图3），得出以下纪律：
芳香胺：含有弱吸电子基和给电子基转化率都很高；含强吸电子基则转化率较低；
脂肪胺：适用于强亲核性胺。
图3
另外，当使用氨作为反应底物时，含水条件下（85%水）反应效果较差，可能与氨在水中会形成氢键，导致其亲核性降低有关，当乙腈和水占比相其时，转化率显着提升。
2. 羧酸
除了空间位阻同胺类化合物一样，会对反应爆发负面影响外，羧酸的pKa和取代基的电子效应亦是影响反应效果的要害因素。
pKa
在pKa 3.0-5.0的规模内，基本遵照pKa值越大，反应效果越好，其中在3.8-5.0规模内，转化率可达90%以上（见图4）。
图4
电子效应
通过对23种差别的羧酸与苄胺反应举行Hammett式研究，效果显示：
取代基为中等电子取代基（包括吸电子和给电子）和中性取代基时，转化率最高（＞80%）；为强吸电子取代基时，转化率稍低（60-80%）；为强给电子取代基时，反应转化率很差（＜40%）。
优异的缩合试剂或反应系统，需同时兼顾高反应效率和优异的立体选择性，该团队以苄胺与差别的氨基酸和肽举行差向异构化实验，其中N-Boc-苯丙氨酸和N-Boc-苯甘氨酸均取得了优异的转化率以及er（对映体比率）值＞99.9:0.1。然而，二肽与差别的胺举行测试时，er值却很差，推测是由于二肽在反应历程中形成了易被消旋的噁唑酮中心体。
1. 克级规模
该团队不但对筛选反应底物举行了大宗实验，还举行了克级规模的放大，在丙酮/水=15%/85%系统中，举行五组差别的羧酸和胺类化合物的反应，所得产品纯度高，且历程质量强度（PMI）远低于行业平均值，生产效率高，展现出很好的生产潜力。
2. 活性分子合成
为进一步验证该试剂在含水系统中的应用价值，此团队将该系统应用于Linrodostat，奥拉帕尼，利伐沙班类似物，尼洛替尼，伊马替尼等活性分子的合成， 除了尼洛替尼因反应底物消融度差，系统粘稠等缘故原由导致效果差外，其余均已优异的收率和纯度获得目的化合物。
文章开头提到了TCFH-NMI的作用机制是通过形成活性N-�；溥蜴f盐，增进反应的举行。而在含水系统中，此组合的反应效率取决于反应路径即天生N-�；溥蜴f盐和非反应水解路径的平衡（见下图5），当羧酸保存强吸电子基团或强给电子基团、胺类化合物含有很弱的给电子基团，以及两者位阻较大时均会降低反应路径的速率，从而使非反应路径的占比提高，降低产品的收率。
图5
该团队还开发了监视机械学习模子来展望TCFH-NMI组合在含水系统中举行酰胺化反应的转化率，包括羧酸和胺的立体和电子特征，通过交织验证和自力验证集评估模子的展望性能。效果批注，该模子在展望此组合酰胺化转化率方面体现优异。
总的来说，该团队研究了凌驾100例使用水作为主要反应溶剂的TCFH-NMI酰胺化案例，综合数据批注，这种组合在含水系统中是可行的，且在许多情形下可以高效、可直接疏散获得产品，但该反应系统并非是一个适用于所有底物组合的解决计划。只管云云，但该项事情为推动水相缩合反应及其他有机反应在含水介质中的应用提供了借鉴和启发。
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参考文献：
[1] Fox, R. J.; Golden, D. L.; Chartrand, C. C., et al. Tetramethylchloroformamidinium Hexafluorophosphate?N?Methylimidazole Amidation in Water: Successes, Limitations, and a Regression Model for Prediction [J]. Org. Process Res. Dev., 2025.
